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一文读懂:NGS如何指导临床诊断、治疗和预后?
2016/9/1 15:17:25 浏览次数:328

一文读懂:NGS如何指导临床诊断、治疗和预后?

 

一文读懂:NGS如何指导临床诊断、治疗和预后?.jpg 


时光荏苒,距Franklin,Watson和Crick发现DNA双螺旋结构已经过去60余载,距人类基因组计划完成也已有十年之久。大规模高通量测序时代下,新一代测序技术(NGS)犹如上帝之眼,让人类重新认识和分类疾病。下面就以急性髓性白血病为例,来看看NGS是如何指导治疗和判断预后的。 


1急性髓性白血病起源


急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)由未分化的粒细胞前体恶性克隆扩增而成,从而导致患者造血功能障碍和骨髓功能衰竭。白细胞生成过程中,在骨髓干细胞分化为成骨髓细胞阶段,突变基因导致细胞异常分化,从而可能发展成急性髓性白血病。由于在这个动态分化发育过程中,任何阶段的细胞恶性变化都会发展成AML,因此AML肿瘤细胞具有高度异质性。之前的研究发现相对于其他癌症,急性髓性白血病涉及的突变基因数目要少得多,这个特点增加了科研过程中的针对性。

图1 急性髓性白血病的起源jpg
图1 急性髓性白血病的起源


2TCGA全面研究AML


2013年癌症基因组图谱(TCGA),从队列研究中选取了200AML成人患者为研究对象。取患者AML成母细胞为体细胞突变研究样本,以患者自身正常皮肤细胞为配对种系对照。在200组成对样本中,其中50组进行全基因组重测序(WGS),150组进行全外显子测序(WES)。研究组同时也对RNAmicroRNADNA甲基化进行了分析


图2 急性髓性白血病的综合分析研究思路.jpg

图2 急性髓性白血病的综合分析研究思路


研究找出了急性髓细胞白血病致病相关基因突变。基因分布如图3所示:转录因子突变相关的信号蛋白突变基因;调节DNA的甲基化以及相关的组蛋白的突变基因;调节染色质结构的复合黏连蛋白突变基因;影响mRNA剪切与其形成蛋白的突变基因。

图3 急性骨髓性白血病突变基因在表达调控中关联位点.jpg
3 急性骨髓性白血病突变基因在表达调控中关联位点



3根据AML测序数据分类临床亚型


基于TCGA对AML分子水平全面的多组学研究,包括癌症基因组计划在内的多个研究机构,招募了1540位经过强化治疗的AML患者。结合111个癌症基因的驱动突变和临床数据,研究分子水平AML亚型分类、病理机制、诊断预后和临床指导。76个基因或基因区域的5234个驱动突变,其中至少2个驱动突变广泛存在于86%患者中。11个亚型被分化出,这些亚型有各自不同的诊断,预后和疗效特征。

图4 急性骨髓性白血病驱动突变总览.jpg
图4 急性骨髓性白血病驱动突变总览


表1  基因水平AML亚型分类

表1 基因水平AML亚型分类,jpg



总结


基于对大规模队列研究样本的高通量测序,全面的基因层面的急性骨髓性白血病知识基础已经建立。通过对这些测序数据和临床数据分析,11个AML亚型被分类出来。临床水平上各个亚型的诊断,预后和疗效具有各自特征,这更加证明了NGS在临床中的应用和前景。



参考文献


[1]Döhner, H., Weisdorf, D. J., & Bloomfield, C. D. (2015). Acute myeloid leukemia. New England Journal of Medicine, 373(12), 1136-1152.

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